在肺癌治疗领域，又一精准靶向药物的市场战役即将打响。
8月21日，信达生物和劲方医药共同对外宣布，国家药监局通过优先审评程序批准了双方联合开发的KRAS G12C抑制剂达伯特（氟泽雷塞片，GFH925/IBI351）上市，本品单药疗法适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得一提的是，氟泽雷塞也是国内首个获批上市的KRAS G12C抑制剂。
氟泽雷塞最初由劲方医药开发，2021年9月，信达生物与劲方医药宣布达成授权协议，信达生物作为独家合作伙伴获得氟泽雷塞在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利。包括首付款和里程碑付款等在内，此次交易总金额高达3.12亿美元。
自安进的Sotorasib率先获批上市以来，KRAS G12C抑制剂便迎来了研发热潮，目前相关布局的药企正步入收获期。在国内市场，除了信达生物和劲方医药的氟泽雷塞外，正大天晴和益方生物的格舒瑞昔、加科思的戈来雷塞亦紧随其后提交了上市申请，安进的Sotorasib、BMS和再鼎医药的Adagrasib也处于后期临床开发阶段，市场抢夺战一触即发。
肺癌仍是目前全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中NSCLC是最常见的病理类型，约占所有肺癌患者的85%。KRAS突变是NSCLC中常见的驱动基因突变之一，约有10%-25%的病例携带。其中，G12C突变型在KRAS突变NSCLC患者当中占比最高，这类患者对传统化疗等现有疗法的效果有限，存在着未被满足的临床需求。
KRAS G12C抑制剂的出现，为治疗携带该基因突变的癌症患者开辟了精准治疗的方向。作为常见的致癌驱动突变，KRAS却曾有“不可成药”靶点之称。直至安进的Sotorasib作为全球首个KRAS G12C抑制剂获批上市，该魔咒才被一举打破。在上市首年，Sotorasib为安进贡献了9000万美元的销售业绩，随后在2022年扩大至2.85亿美元。
不过，由于Sotorasib在III期验证临床CodeBreaK 200研究中的无进展生存期（PFS）结果无法被可靠地解释，安进在2023年10月未能说服美国FDA将该药物从加速批准转为完全批准。这也给Sotorasib的市场表现带来一定影响，其2023年的销售额为2.80亿美元，同比下降2%。但在2024年上半年，Sotorasib恢复了10.6%的同比增长，销售额为1.67亿美元。
2021年2月，基于在II期临床试验CodeBreaK 100研究中显示出的积极结果，Sotorasib被CDE纳入突破性治疗药物程序。根据药物临床试验登记与信息公示平台，Sotorasib联合铂类双药化疗对比K药联合铂类双药化疗用于PD-L1阴性且KRAS G12C阳性的IV期或晚期IIIB/C期非鳞状NSCLC患者一线治疗的有效性的Ⅲ期、多中心、随机、开放标签研究（CodeBreaK 202）正在进行。
值得一提的是，安进此前与百济神州达成战略合作，双方将推进安进20款前沿肿瘤产品管线在中国和全球市场的开发，其中就包括Sotorasib在内。不过在2023年财报中，百济神州表示，根据对合作协议成本分担投入的持续评估，认为进一步投资开发Sotorasib对其来说不再具有商业可行性，因此已与安进终止了Sotorasib的合作事项。
因为这段插曲，安进的Sotorasib落地中国市场仍需一段时日，这给予了国产KRAS G12C抑制剂弯道超车的机会。
氟泽雷塞此次获批是基于一项在中国开展的临床Ⅱ期单臂注册研究（NCT05005234）结果。研究旨在评估该药单药在标准治疗失败或不耐受且携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC受试者中的安全性、耐受性和疗效。截至数据截至日期，一共有116例NSCLC受试者纳入分析。结果显示，氟泽雷塞总体耐受性良好。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解率（cORR）达49.1%；疾病控制率（DCR）达90.5%。中位缓解持续时间（DoR）未达到。中位无进展生存期（PFS）9.7个月，中位生存期（OS）尚未达到。
通过单臂注册研究加快药物获批上市，取得先发优势，只是药企常用的策略之一。由于KRAS G12C抑制剂会遇到耐药性问题，因此寻找可靠的联用治疗方案是解决手段之一。在单药治疗之外，劲方医药还在探索氟泽雷塞和EGFR抑制剂联用方案，有望拓展该药的一线治疗空间。针对欧美晚期NSCLC患者的G12C高突变率的特点，在欧洲开启氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线NSCLC联合疗法研究（KROCUS Study）II期初步研究的数据入选了2024年6月ASCO会议突破性研究摘要（late-breaking abstract）和口头报告。截至2024年4月19日，共33例受试者有至少一次治疗后肿瘤评估结果，ORR达到81.8%，DCR达到100%。其中，基线合并脑转移患者（占比32.5%）ORR达到70%。
而在NSCLC治疗领域之外，氟泽雷塞单药治疗晚期结直肠癌（CRC）也显示出了明确疗效：ORR、mPFS均优于同类单药疗法且接近同类靶向药及EGFR单抗的联合疗法，成为国内首个纳入CRC突破性疗法认定的KRAS G12C抑制剂。劲方医药提交的氟泽雷塞单药治疗G12C突变型难治、转移性结直肠癌III期注册性研究，已于2024年4月获得美国FDA的临床试验许可。
值得一提的是，在RAS通路靶向疗法上，劲方医药还开发了KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂GFH375，其针对KRAS G12D 基因突变的晚期实体瘤患者开展开放标签、多中心I/II期临床试验已在2024年6月获得批准。KRAS G12D突变也是常见的KRAS突变亚型，且全球尚无相关靶向药上市。
研究已证实，KRAS突变的发生率要大于ALK、RET、NTRK基因突变的总和。在业内看来，参考这些罕见靶点的靶向药物在国内市场的表现，KRAS G12C抑制剂的市场前景可期。但信达生物这笔买卖到底划算与否，还需要通过自身的商业化能力来验证。面对未来接踵而至的竞争者，信达生物这些年的商业化经验积累，将是其守住氟泽雷塞市场先发优势的关键。
除了在患者最多的NSCLC外，KRAS基因突变还会在90%胰腺癌和30-40%结肠癌患者的体内出现，这也注定了KRAS抑制剂拥有广阔的市场前景。根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂的市场规模到2032年可达到百亿美元。如果以安进的Sotorasib在2022年的2.85亿美元销售额为初始值，年度增长率（CARG）将高达43%。
面对未来百亿美元的市场蛋糕，制药巨头早已做好下场分食的准备。事实上，除了安进的Sotorasib外，BMS的Adagrasib也在2022年12月在美国获批上市，这是全球第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂。Adagrasib最初由Mirati Therapeutics公司研发，具有良好的脑渗透性和长达24小时的半衰期。
2023年10月，BMS在同赛诺菲的交易争夺战中胜出，以总股本价值为48亿美元的现金成功收购Mirati Therapeutics，将后者开发的Adagrasib收入囊中。根据财报，Adagrasib目前还处于市场拓展阶段，在2024年上半年仅为BMS贡献了5300万美元的收入。值得一提的是，Adagrasib在中国市场的权益并不在BMS手上。
早在2021年6月，再鼎医药便捷足先登，以预付6500万美元、总价3.38亿美元，从Mirati Therapeutics处获得在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权益。目前，再鼎医药正在评估adagrasib用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC及二线结直肠癌。
2024年3月，adagrasib针对KRAS G12C突变NSCLC患者的KRYSTAL-12研究达到PFS主要终点，再鼎医药彼时表示将于今年向NMPA提交adagrasib用于二线及以上KRAS G12C突变NSCLC的NDA；同月，再鼎医药和Mirati Therapeutics还启动了一项国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究，旨在评估adagrasib联合O药一线治疗具有KRAS G12C突变且TPS≥50%的NSCLC患者的有效性和安全性。
从目前的开发进度来看，无论是安进的sotorasib，还是BMS/再鼎医药的adagrasib，距离在国内市场上市都还差临门一脚，但正大天晴和益方生物共同开发的格舒瑞昔，或将是信达生物和劲方医药的氟泽雷塞最先面对的竞争对手，二者提交NDA后获得CDE承办的时间仅相隔一个月左右。
格舒瑞昔最初由益方生物开发，是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂。2023年8月，益方生物与正大天晴签署许可与合作协议，授予后者在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化格舒瑞昔的独家许可权。正大天晴向益方生物支付最高不超过人民币5.5亿元的首付款及里程碑款，并按年净销售额向益方生物分层支付特许权使用费。
在NSCLC和CRC治疗领域以外，格舒瑞昔在胰腺导管腺癌方向的探索也值得关注，有望凭此与氟泽雷塞差异化竞争。此前，格舒瑞昔已获CDE同意开展用于治疗标准治疗失败的二线及以上伴KRAS G12C突变晚期胰腺导管腺癌的II期单臂注册临床研究，益方生物与正大天晴即将在中国启动该II期临床试验。2024年6月，格舒瑞昔用于治疗经一线治疗失败的伴KRAS G12C突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌的适应症，被CDE纳入突破性治疗药物程序。
总而言之，选择与大型药企合作开发拳头产品，对于创新药企来说，既是机遇也是挑战。只有在充分评估合作风险和收益的基础上，制定出合理的合作策略，才能在合作中实现双赢，推动创新药物的成功研发和市场推广。
