8月，在国家药监局网站上1类创新药氟泽雷塞上市的消息公布。氟泽雷塞的英文通用名fulzerasib，最初由劲方医药拟定、并申请在WHO官网公示。氟泽雷塞是这家成立7年公司的第一个上市产品，也是国内首个获批上市的KRAS G12C抑制剂。
氟泽雷塞片在中国的上市，对劲方意义重大。在新药平均上市期10-15年的背景下，一款原创新药，在3年内实现从IND到上市的全流程，放在前几年是一家Biotech值得浓墨重彩的一笔。企业管线的商业化前景本来是成熟Biotech的目标，但如今也逐渐却成为早期Biotech最重要的指标之一。
对于氟泽雷塞片，它的未来值得更耐心些的等待——这是一个有着广阔患者基数，但治疗方法有限、预后差的疾病类型。国外，近年KRAS G12C抑制剂已有两家药企的产品获批；国内，KRAS G12C玩家也并不少，氟泽雷塞拔得头筹，以客观缓解率（ORR）49.1%、中位无进展生存期（PFS）9.7个月临床2期单臂研究结果率先获批。
此外，氟泽雷塞的海外临床工作也在积极开展中，单药治疗G12C突变型难治、转移性结直肠癌患者的三期试验在美国已获批；联合西妥昔单抗治疗一线NSCLC在欧洲的二期临床数据已在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）以late-breaking abstract方式公布、并入选口头报告，安全性和疗效都大大好于单药。随着各家都开始将主战场推向市场更大的一线治疗，那意味着将来需要与免疫疗法+化疗进行头对头研究；而劲方的一线联合疗法与跨国大企业处在并跑的位置。
以资源换速度，挺进商业化流程
3年前的2021年7月，劲方医药的KRAS G12C抑制剂临床申请获得国家药监局批准、在晚期实体瘤患者开展一/二期临床试验。一个多月后的2021年9月初，信达生物加入，负责在中国的临床开发和商业化，劲方保留大中华区之外的开发和商业化权益。信达是一个很好的合作伙伴：作为中国最早一批Biotech，信达已开始了它的Biopharma之途，PD-1单抗等新药的临床推进与市场放量，显示了信达在抗肿瘤临床研究与商业化层面的专业和高效。从此，信达/劲方的氟泽雷塞在“KRAS G12C抑制剂”赛道里进入了快车道。
深蓝观：核心产品获批，对一家像你们这样的公司来说意义是什么？
吕强：两方面，第一是我们给市场提供了一个原创、具有高临床需求的产品，对于解决很多病人的需求将起到很大的作用，这是毋庸置疑的，也是做药人的初心。第二，对劲方来说，这是意义重大的，检验了我们从立项思路到分子设计、临床方案、工艺开发及改进、生产供药，以及配合注册审评、对接IND到NDA的能力。在国内上千家biotech里，能使产品完全走通这个流程的没有多少家。劲方完成了IND获批及Leading PI沟通，之后和信达合作，信达在临床入组和项目推进方面起到关键的作用。公司把这套模式跑通了，后面就可以继续复制这个路径。有的策略也许止于纸面，但当你真正走通过这条路，才会知道坑是什么，团队才能经过磨合有了默契。
深蓝观：KRAS赛道里，为什么氟泽雷塞能最快获批？
吕强：这是劲方和信达双方共同努力的结果。首先是信达和学术界、参与临床研究的医院有广泛深入的合作，推进了我们产品的临床入组速度。其次，KRAS抑制剂的分子结构非常复杂，CMC的难度和价格之高都是业内知名的。劲方在这方面投入了很多，虽然CMC开发的价格很贵，但我们还是把很多进展从串联做成了并联，投入多一些，以资源换速度。
深蓝观：《优化创新药临床试验审评审批试点工作方案》7月底刚获批，目的就是要加速新药审批。在CDE审评的感觉如何？
吕强：新药审评的整个过程， 我们感觉到CDE第一职业，第二严格。在CDMO、CRO等核查之外，药监局从今年开始在一些新药企业，开展产品上市前的临床前研发现场核查。今年我们现场核查，这一次是7个老师看了实验室的里里外外，包括现场记录、电脑里的数据，还有一些合作单位的原始数据。
根据我以前做项目的经验，我觉得最大的变化是审批的时效性相当好，我们优先审批130天是按时完成的，我们应对发补也很快，也就几天时间。双方的互动、沟通的时效性都是非常好。技术审评结束以后，审批也是第一时间就排上了。8月21日当天，NMPA就在网站上公布，职业、严格，公平、透明。
基于生物学机制设计联用方案
2022年12月，劲方宣布与默克达成欧洲多中心临床研究和供药合作协议，开启氟泽雷塞与西妥昔单抗联合疗法的Ib/II期临床研究。在非小细胞肺癌领域，劲方CMO汪裕博士论证后发现氟泽雷塞和西妥昔单抗的协同性可能会非常好，经过讨论劲方管理层决定推进这一方案。目前二线氟泽雷塞单药响应率为49.1%，II期数据显示的氟泽雷塞与西妥昔单抗联用的响应率超过了80%，这中间的协同性得到了确证。
深蓝观：大家以前追KRAS赛道还是因为安进的AMG510，但是这两年它的商业化好像没有预期中的那么高。劲方怎么去看待这个问题，公司的商业化规划是什么？
汪裕：我们认为有几个原因：第一，现在的上市的产品都是二线用药，AMG510第一个适应证获批的时候，PFS（无进展生存时间）是6个多月，用药时间比较短。第二，海外的KRAS抑制剂获批以后，国内外都有大量公司在继续开发KRAS靶向疗法，不管是第一代还是第二代。这会造成一个问题，很多患者参与临床试验，可能会和药物销售形成竞争。所以，我们将来的目标是一线治疗：获益时间更长、患者更多，联用也是我们要去推进的方向。比如肺癌，我们在欧洲进行的II期临床试验KROCUS研究，就是氟泽雷塞联合西妥昔单抗的肺癌一线治疗，安全性和疗效都大大好于单药。
深蓝观：现在很多做KRAS的，都是去找PD1等等联用，包括加科思也是和自己的SHP2去联用。劲方为何选择西妥昔单抗？
汪裕：在走向一线用药的过程中，我们认为大分子和小分子联合可以解决一些安全性和有效性的问题，尤其EGFR单抗和KRAS抑制剂小分子的联用在CRC（结直肠癌）治疗上已经证明了它的疗效。肺癌治疗从生物学机制的角度也具有可比性。如果看西妥昔单抗，它单药获批是针对KRAS wild type（野生型）、不是KRAS 突变型。两药联合就有这种生物学机制上的协同效应，所以我们当时开始走联用路线。劲方的策略，第一是走一线，第二是往国外，因为这能保证有足够的市场空间得到商业化的成果。所以我们找到了一个首创独创的路径，现在在国际上处于领先的地位。
设置护城河，与海外临床的挑战
深蓝观：从选择靶点到临床开发，氟泽雷塞研发的过程中有什么故事和挑战？
吕强：KRAS是大家公认的能够起关键作用的肿瘤驱动基因，过去一直苦于在技术上没有一个抓手。因为胞内靶点不可能用抗体，小分子表面比较平坦光滑，过去没有找到一个适合的药物结合口袋，所以不好做修饰。随着国外的一些基础研究的进展，尤其是在2016年左右，有一些专利公布出来，赛道玩家就逐渐多起来。我们也意识到这方面的机会，在公司成立的第二年，有了初步的研发体系，就快速跟进了分子的设计。
我们在CMC上有自己独到的专长，在后续的工艺开发当中也申请了专利。大家可能只是看到分子设计这部分，其实在工艺开发方面我们还是拥有一些IP保护，不光是在进度上的领先，深耕程度、覆盖的广度也早有考虑。国内开发我们把临床路径以及注册性临床设计也确定了，而临床运营恰好是信达的长处。以我们CMC的长处加上信达这个长处，应该是能够做到中国第一，确实也做到了。
汪裕：我们当时在欧洲做肺癌一线做也遇到了很多挑战，因为现在PD1单抗加化疗是标准治疗，在药物没有真的确定在一线地位的时候，入组病人、研究者的态度差别很大。我们在早期入组病人，还没有看到疗效的时候，面临了很多困难。随着疗效、安全性显示出来，到后期我们是处在一个加速的过程。到了ASCO今年报道我们以后，有很多的病人、研究者跟我们讲，希望我们尽快能开三期，因为他们真正看到了疗效和安全性都非常好。所以越过这些障碍后，最后的临床结果也证明了这个方案的潜力。
深蓝观：新产品获批之后，公司的工作重心会有什么变化吗？
吕强：对氟泽雷塞这个项目而言，海外临床试验未来面向国际大市场是我们的重头戏。另外我们跑通了这个体系后，KRAS赛道的拓展也是我们未来的重点方向。即便我们药品上市了，解决了一些社会的需求，但对投资人依然要有一个切实的交待。企业最后还是需要用市场化、产业化的财务数据来说话，这方面我们会比以前更加强调。
