在2024年ASCO年会上，多项国产抗肿瘤创新药研究成功跻身“重磅研究摘要”（Late-Breaking Abstract, LBA）之列，包括KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞（fulzerasib）联合西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的KROCUS研究（摘要号LBA8511），这也是KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂一线治疗NSCLC的临床数据“全球首发”。
KROCUS是一项由欧洲研究者开展、面向欧洲患者的多中心“出海”研究，不仅证实了氟泽雷塞联合西妥昔单抗方案一线使用的良好疗效和安全性，也对KRAS G12C抑制剂一线联合方案的未来临床探索提供了更多可能。“医学界”邀请到广东省人民医院吴一龙教授、领衔开展KROCUS研究的西班牙专家Rafael Rosell教授、在ASCO年会现场口头报告研究成果的意大利专家Vanesa Gregorc教授共同探讨研究成果及其意义。
KROCUS研究“强效缩瘤”，满足晚期NSCLC患者精准治疗需求
Vanesa Gregorc教授指出，过去KRAS突变被视为“不可成药”靶点。目前，KRAS G12C抑制剂在晚期NSCLC二线治疗中已经取得显著进展并有相应药物在国外获批，但KRAS G12C抑制剂一线联合治疗方案仍在探索中。KROCUS研究正致力于解决这一问题。既往临床前研究显示，由EGFR等受体酪氨酸激酶介导的RAS通路反馈性激活是KRAS抑制剂耐药和疗效有限的原因之一；而KRAS抑制剂还可能通过下调MIG6水平导致EGFR表达上调，进一步促进EGFR介导的耐药。因此KROCUS研究在设计思路上，采用了同时抑制EGFR和KRAS G12C的联合用药策略，以期达到更好的治疗疗效并延缓治疗耐药的发生。
领衔开展KROCUS研究的Rafael Rosell教授和Vanesa Gregorc教授分别介绍了临床试验中令人印象深刻的两例患者案例，首例患者基线时已有脑转移，但在接受氟泽雷塞联合西妥昔单抗方案治疗后，脑转移灶缩小，肿瘤评估达到部分缓解、无需再行放疗，体现了氟泽雷塞良好的入脑能力和颅内疗效；另一例患者则在确诊时已有脑、骨、软组织等全身多处转移，且转移灶导致严重并发症，患者在入组接受联合治疗后实现了快速且深度的肿瘤缓解，反映了联合治疗的出色疗效。
出色安全性为联合治疗“上分”，或在未来实现“去化疗”目标
KROCUS研究在安全性方面同样表现出色，Rafael Rosell教授介绍，氟泽雷塞联合西妥昔单抗方案治疗期间，患者未报告≥4级的治疗相关不良事件，联合治疗的安全性优势对比KRAS G12C突变患者既往常用的化疗更为明显，有望在未来实现“去化疗”式治疗，也让研究者们更有信心将氟泽雷塞、西妥昔单抗联合方案推进至临床III期研究进一步评估。
Vanesa Gregorc教授也表示：“临床医生和患者都更倾向于使用疗效更好、副作用更小的靶向药物替代化疗，KROCUS研究在KRAS G12C突变晚期NSCLC一线治疗中的探索具有‘先驱性’，氟泽雷塞联合西妥昔单抗有望实现一线治疗的目标。”
Vanesa Gregorc教授还专门指出，既往已经报道的KRAS抑制剂治疗常见的肝酶升高、腹泻等不良反应在KROCUS研究中均非常少见，患者报告发生率最高的治疗相关不良反应（TRAE）是皮疹（55.6%，但仅有1例3级），这对氟泽雷塞与西妥昔单抗联合治疗的应用非常有利。
单药治疗与联合方案齐头并进，氟泽雷塞即将惠及中国患者
除了KROCUS联合研究，氟泽雷塞单药治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC也有良好表现。在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上，吴一龙教授团队的林嘉欣教授在口头报告汇报了氟泽雷塞针对我国NSCLC患者的一项临床II期注册研究。初步结果显示，氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的确认ORR（cORR）为46.6%，DCR为90.5%，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月。
吴一龙教授表示，与此前获美国FDA批准的两款KRAS G12C抑制剂（Sotorasib, Adagrasib）相比，氟泽雷塞在临床II期研究中的ORR、mPFS两项关键疗效指标均更有优势，且治疗安全性同样良好。基于该研究结果，氟泽雷塞已获得国内治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的突破性疗法认定，并获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，并纳入优先审评，期待其能够尽快获批惠及患者。
