劲方医药宣布国家药品监督管理局通过优先审评程序批准KRAS G12C抑制剂达伯特®（氟泽雷塞片，GFH925/IBI351）上市；本品单药疗法适用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）成人患者。此前，氟泽雷塞已成为国内首个新药上市申请获得受理、并纳入优先审评程序的KRAS G12C抑制剂，获两项国内突破性疗法认定、单药治疗晚期NSCLC及晚期结直肠癌（CRC）患者。
氟泽雷塞（fulzerasib）单药注册性研究（NCT05005234）在对标准治疗失败或不耐受的KRAS G12C突变晚期NSCLC受试者当中开展，最新研究结果已在《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）发表。研究结果显示，氟泽雷塞总体耐受性良好。截至2023年12月13日，共有116例NSCLC受试者纳入分析。独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认的客观缓解率（cORR）达49.1% (95% CI: 39.7-58.6)；疾病控制率（DCR）达90.5% (95%CI: 83.7, 95.2)。中位缓解持续时间（DoR）未达到。中位无进展生存期（PFS）9.7个月（95%CI: 5.6-11.0），中位生存期（OS）尚未达到。
NSCLC发病人群占所有肺癌患者的85%，KRAS突变为最常见NSCLC驱动基因突变之一；G12C突变型在KRAS突变NSCLC患者当中占比最高。在KRAS突变的晚期NSCLC患者中，EGFR、ALK等驱动基因共突变发生率较低；KRAS突变型与驱动基因阴性NSCLC患者，皆难以从EGFR、ALK靶向治疗中获益，且在接受一线标准治疗进展后缺乏确证有效的后线治疗。
广东省人民医院吴一龙教授表示：“KRAS作为常见的致癌驱动突变，曾有‘不可成药’靶点之称。KRAS G12C抑制剂的出现为治疗携带该基因突变的癌症患者开辟了精准治疗的方向。达伯特®作为中国首个获批的KRAS G12C抑制剂，我和全国临床中心的研究者们为参与该药物的临床研究开发倍感自豪。期待达伯特®的上市让更多KRAS G12C 突变的晚期肺癌患者获益，推动肺癌个体化及精准治疗的发展。”
在单药治疗之外，KRAS、EGFR抑制剂联用则存在协同生物学机制，并有望拓展氟泽雷塞的一线治疗空间。劲方于2023年在欧洲开启氟泽雷塞、西妥昔单抗的一线NSCLC联合疗法研究（KROCUS Study），由全球肺癌权威专家Rafael Rosell教授领衔，II期初步研究数据入选了今年6月ASCO会议突破性研究摘要（late-breaking abstract）和口头报告：截至2024年4月19日，共33例受试者有至少一次治疗后肿瘤评估结果，ORR达到81.8%（95% CI：64.5, 93），DCR达到100%（95% CI：89.4, 100）。其中，基线合并脑转移患者（占比32.5%）ORR达到70%。
劲方医药首席医学官汪裕博士表示：“从2018年立项至2024年上市，氟泽雷塞的一体化研发与商业合作全程践行了劲方的‘全球新’理念。很高兴其成为首个中国获批上市的KRAS G12C抑制剂，也感谢信达生物和研究者在项目中的合作推进。同时针对欧美晚期NSCLC患者的G12C高突变率，劲方还在欧洲开启了全球首个KRAS、EGFR抑制剂一线联合疗法NSCLC研究，疗效和安全性有望匹敌、甚至在特定人群中超越免疫+化疗，显示了该方案成为全新一线标准治疗的潜力。”
在NSCLC治疗领域之外，氟泽雷塞单药治疗晚期CRC也显示了明确疗效：ORR、mPFS均优于同类单药疗法、且接近同类靶向药及EGFR单抗的联合疗法，成为国内首个纳入CRC突破性疗法认定的KRAS G12C抑制剂。劲方提交的氟泽雷塞单药治疗G12C突变型难治、转移性结直肠癌III期注册性研究，已于2024年4月获得美国食品药品监督管理局临床试验许可。
关于达伯特®（氟泽雷塞片，KRAS G12C抑制剂）
RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。其中，KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变；其突变发生率大于ALK、RET、NTRK基因突变总和。
作为一款高效口服KRAS G12C小分子抑制剂，氟泽雷塞通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了氟泽雷塞对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，氟泽雷塞抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。
2021年9月信达生物与劲方医药宣布达成全球独家授权协议，信达生物作为独家合作伙伴获得氟泽雷塞片（GFH925/IBI351）在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利。此前，氟泽雷塞片分别于2023年1月和2023年5月被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者和至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期结直肠癌（CRC）患者。2024年8月，氟泽雷塞片的新药上市申请（NDA）被CDE正式批准，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。
