劲方医药宣布，公司自主研发的RIPK1抑制剂GFH312获得美国食品药品监督管理局（FDA）临床试验许可，将针对外周动脉疾病伴间歇性跛行患者，在美国科罗拉多大学安舒茨医学分校等15家研究中心开展随机、双盲、安慰剂对照II期临床试验。劲方医药已在澳大利亚完成GFH312的I期试验，相关研究结果将在下半年学术会议上披露。
近年国际研究显示，全球受外周动脉疾病（peripheral artery disease, PAD）影响的成年人数量超过2亿，从35岁至70岁以上人群患病率不断攀升、可高至20%；相当比例的PAD患者呈现间歇性跛行（intermittent claudication, IC）症状，后期发生心梗、脑卒中和其他血管病死亡的风险也大幅提升。
目前全球尚无针对PAD炎性机制的特异性疗法上市，存在巨大未满足的临床需求。RIPK1具有双重免疫调节作用、为多种免疫通路的关键调控因子，目前大量文献显示RIPK1介导的炎性反应在PAD伴间歇性跛行的发生发展中起重要作用。临床前实验显示GFH312可有效抑制人体细胞 RIPK1 激酶活性，下调动物体内RIPK1磷酸化水平并显著抑制动物神经系统炎症反应。
劲方医药首席医学官汪裕博士表示：“澳大利亚完成的I期试验数据表明GFH312安全性、耐受性良好，并呈现出理想的药代动力学及药效动力学性质。GFH312是劲方管线中首个进入临床II期阶段的非肿瘤治疗产品，我们希望该试验进一步证实药物安全性和功能性改善的疗效。”
劲方医药首席执行官兰炯博士表示：“今年，劲方临床开发与战略合作的国际化进程持续加速。GFH312是我们首个在澳大利亚进入临床试验的产品，如今又开启了公司首个美国II期临床研究，是劲方全球多中心临床开发的新起点。至今全球尚无RIPK1抑制剂获批上市，期待我们未来以更多创新疗法使全球患者获益。”
本研究将招募稳定的外周动脉病变伴轻中度间歇性跛行患者，主要评估GFH312在患者人群中对功能性改善的作用，同时也将评价药物的安全性、耐受性、药代动力学特征，并探索该药物对患者生活质量的影响。同时，公司还计划近期在中国开展一项随机、双盲、安慰剂对照I期试验，为GFH312未来在国内进行II期试验、探索更多潜在适应症奠定基础。
参考资料：
1. Peripheral Arterial Disease in Women: an Overview of Risk Factor Profile, Clinical Features, and Outcomes, Curr Atheroscler Rep, 2018
2. A national study of the prevalsence and risk factors associated with peripheral arterial disease from China: The China Hypertension Survey 2012-2015, Int J Cardio, 2019
3. Epidemiology, diagnosis and classification of peripheral artery disease (PAD), Nova Science Pub Inc, 2016
关于RPIK1与GFH312
受体相互作用蛋白激酶（receptor-interacting protein kinase, RIPK）为一大类丝氨酸/苏氨酸激酶家族。其中，RIPK1广泛表达于各种细胞类型，在脂肪、内皮、血管周围细胞簇中表达最为丰富，在免疫细胞簇（树突细胞、巨噬细胞和T细胞）也有所表达。针对该靶点开发的小分子抑制剂有望治疗多种疾病，包括牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎及神经退行性疾病。
体外实验证明，GFH312导致TNF-α诱导的细胞坏死性凋亡过程受阻；在多种疾病模型中，可以观察到该药物降低炎症因子水平、抗细胞坏死性凋亡的效应，低剂量即可完全改善急性系统性炎症动物模型的死亡风险，使实验动物显著改善行动能力。基于现有临床研究数据，I期GFH312临床试验数据显示了该药物良好的安全性、耐受性。
关于外周动脉病变和间歇性跛行
外周动脉疾病是指动脉血管壁形成的脂质斑块造成血管壁硬化，导致动脉管腔狭窄甚至完全闭塞，并继而引发血氧供应不足、下肢行动能力受限。常见症状为间歇性跛行，并可诱发多种心脑血管疾病症状。据近年全球研究显示，美国、欧洲PAD患者约为2700万；而据中国国家心血管中心开展的调研显示，35岁以上人群PAD患病率超过6%，总体患者人数突破4000万。目前临床多采用抗血小板类药物、扩血管药物、或防治静脉血栓和体循环栓塞药物以缓解PAD症状。
间歇性跛行常见于血管性、神经性疾病，主要因局部缺血、淤血引起微循环受阻、下肢无力、间歇性行走困难，暂停下肢运动后症状可得到不同程度、时间的缓解。
