KRAS的成药之旅充满波折。
1982年，RAS被Weinberg等实验室发现，成为首个被发现的人类原癌基因。之后KRAS和NRAS等亚型也陆续被发现。KRAS是RAS基因家族最常见的亚型，全球大约有50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及近90%的胰腺癌患者谢携带有KRAS突变，但是在长达40年的时间里科学家们都未能成功开发出直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物，以至于KRAS曾经被认为是“不可成药”靶点。
直到2013年Kevan Shokat团队提出了一种共价靶向KRAS G12C的药物设计策略后，才算打开了KRAS的成药之门。2018年，Wellspring在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS热潮。国内外药企迅速跟进，2018年-2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比当年的PD-1。
国外的安进和Mirati Therapeutics不止是申请专利，还成为KRAS药物临床开发的领头羊，其一举一动都受到产业和投资界的关注。2021年，通过加速批准路径，安进拔得头筹，sotorasib成为首个上市的KRAS G12C抑制剂。
然而，承载着重磅炸弹药物预期的sotorasib却在市场上触礁了，上市后的销售业绩并不理想，被BMS收购的adagrasib同样也不尽如人意。2023年，两款药物的销售额总和不到4亿美元。
但略显意外的是，KRAS的热度似乎并未受到商业化成绩不佳的影响。根据医药魔方数据库，在肿瘤领域小分子新药的开发中，RAS家族靶点的热度居全球第4。从2022年开始，国际前沿学术会议AACR上KRAS的壁报前围满了人，ASCO也为KRAS开了专场。大型MNC也都在紧盯着这个领域，它们的BD团队对KRAS的进展非常关注。
“我们始终认为KRAS G12C抑制剂的商业化潜力还未释放。” 加科思董事长兼首席执行官王印祥接受医药魔方记者采访时表示。业内人士也普遍认为，已上市的两个KRAS抑制剂并不能代表这类药物的销售上限，目前KRAS药物分子本身还有很大的可改进空间，这将极大释放KRAS的商业化潜力。
国内KRAS赛道的角逐也来到一个重要关口。劲方医药/信达生物的氟泽雷塞、益方生物/正大天晴的格舒瑞昔、加科思的戈来雷塞都已申报上市，首款国产KRAS G12C抑制剂有望在今年下半年获批。
各家公司在推进KRAS药物开发上的时间线“咬”得很紧。相比经历过PD-1药物洗礼的第一代Biotech，这些做KRAS的新生代Biotech的生存逻辑已经发生变化，市场要求Biotech做出成功的产品或者数据后，才有持续融资机会或者实现BD授权的可能。在Biotech普遍焦虑现金流的当下，这迫使它们回归到产品本身。
“只要KRAS抑制剂的治疗窗口还在，只要它能显著提升患者的临床应答和生存时间，大家就有希望把市场找回来。”劲方医药研发副总裁周福生对医药魔方表示。
在KRAS赛道，中场战事已经打响，未来不只是KRAS本身的竞争，也是海内外临床、合作方式、产品线设计、上市时间的竞争，谁先找到KRAS的出口，谁就能先找回市场。
没卖好的KRAS G12C：为什么？怎么办？
医药魔方采访多家Biotech后发现，业内普遍认为已上市的两款KRAS G12C抑制剂的销售表现并不能代表整个市场的前景。
KRAS G12C抑制剂瞄准的最大市场是非小细胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC中，KRAS G12C的突变率约为13%[1]。周福生用ALK抑制剂类比解释这组数据的潜力。ALK抑制剂的主要适应症也为NSCLC，ALK突变在NSCLC人群中的占比约3-5%[2]，但最畅销的ALK抑制剂即阿来替尼2023年销售额已达15.02亿瑞士法郎（约合16.79亿美元）
至于KRAS G12C抑制剂销售低于预期的原因，几位Biotech高管都提到两个关键因素：现有药物的疗效与安全性欠佳。
Sotorasib与adagrasib单药注册性研究显示，其二线治疗NSCLC的客观缓解率（ORR）在40%上下,中位PFS约为5-6个月；而ALK和EGFR等靶向抑制剂的ORR可达70%以上，PFS超12个月；安全性问题则主要与肝毒性相关。
此外，FDA对KRAS抑制剂从“加速批准”转为“完全批准”的谨慎态度也一定程度影响了目前两款已上市KRAS新药的销量。此前，FDA曾拒绝sotorasib的完全批准申请。今年，Adagrasib也在寻求FDA的完全获批。虽然它在确证性KRYSTAL-12研究中达到了主要终点，但无进展生存期仅增加1.65个月的获益使其完全获批的前景还是有不确定性。
“Sotorasib没有转成完全获批的原因不只是药效问题，也包括临床设计和执行的问题，导致FDA不支持其主要终点的可靠性。”一位业内人士表示。目前，国内做KRAS第二代抑制剂的目的是解决新靶点的安全性、响应率不高和PFS不够长的问题。
大部分KRAS抑制剂研发公司的研发布局都有着共通之处，首发适应症都落在了二线NSCLC上，这是一个相对稳妥的选择。它们下一步进攻的方向也很明确，往患者人群更广泛的前线迁移。
联用是一个优选的进攻策略。目前KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗方案以免疫检查点抑制剂（IO）加化疗的联用为主。KRAS G12C抑制剂想要解锁一线治疗场景，就必须展现出较现有疗法更优的疗效，而这一点有可能通过联合用药实现。不过，具体选择何种组合方式，每家公司有自己的打法。
在一线联用的探索上，可供搭配的组合很多，大致上可分为三种类别。其一，与化疗联合。Sotorasib率先试水。从I期CodeBreaK 101研究的最新反馈来看，接受sotorasib联合卡铂和培美曲塞一线治疗的患者的ORR为65%（n=34），似乎带来了一定的获益增量。进一步的疗效验证将由III期CodeBreaK 202研究给出。
其二，与PD-1单抗联合。Adagrasib、olomorasib和MK-1084等启动了相关III期试验，而且目标人群都针对PD-L1表达≥50%的患者。“这部分患者本身对单药的PD-1响应就不错，用药周期比较长，和对照组相比有一定优势。”王印祥表示。
不同KRAS G12C抑制剂联合K药一线治疗NSCLC皆取得了不错的疗效。Adagrasib、olomorasib和MK-1084的ORR（患者基线不同）分别为63%（n=51）、78%（n=9）、71%（n= 21）。
Olomorasib和divarasib还在尝试将化疗与PD-1共同纳入一线联合方案。在后期临床数据揭晓之前，很难可判断其应用前景如何，但有一点是肯定的，用药可负担性已显劣势。此外，在与免疫疗法联用时，需要注意叠加肝毒性的风险, sotorasib曾因此栽了跟头。
第三种方向则涵盖与各类新药的联用，其组合逻辑是联动RAS通路的上下游以实现协同增效。由于上下游调控网络十分复杂，各家的解题思路不尽相同。
劲方目前正在探索氟泽雷塞与EGFR抑制剂西妥昔单抗的联用，这项一线NSCLC欧洲多中心研究的II期初步数据显示其ORR达81.8%（n=33），其中脑转移患者（占比32.5%）ORR为70%。西妥昔单抗由默克开发，2022年劲方医药与默克达成这项欧洲多中心临床研究和供药合作协议。
加科思则充分放大内部资源的价值，戈来雷塞联合SHP2抑制剂JAB-3312的III期头对头研究（NCT06416410）已经启动，并预计于2026年底初步完成。在非鳞状NSCLC的一线治疗中，加科思的联合疗法与替雷利珠单抗+化疗的组合将展开正面交锋。已有数据初步证明了该联合疗法的潜力，最优剂量下（800mg 戈来雷塞+2mg JAB-3312）的ORR为77.4%。
诚然，KRAS G12C+SHP2是一个值得探索的联合方向，但其中SHP2抑制剂的开发也颇具难度。包括罗氏、艾伯维和赛诺菲几家制药巨头均以合作的方式快速切入了该赛道，最终铩羽而归；诺华自研的batoprotafib也消失在了最新的管线图中。
益方生物为格舒瑞昔设计了双口服去化疗治疗方案，其与应世生物的首创FAK抑制剂ifebemtinib一线联合治疗NSCLC的ORR达到90.3%（n=31）。不断刷新的疗效记录为KRAS G12C疗法冲刺前线创造了更多的可能性，这也是市场空间扩张的内生驱动力。
出海：KRAS玩家的应有之义
在临床获益不够突出的前提条件下，高昂的药价或使两款已上市的KRAS G12C抑制剂成为了一种“低性价比”的治疗选择。“在美国，KRAS G12C抑制剂的年治疗费用大约20万美金，而化疗的费用大约为4万美金一年。”
这也让后来者窥见了属于他们的机会。既然先行者还未建立牢固的产品防线，那么后来者后发先至也未必没有可能。国内市场更是未经开垦，劲方医药/信达生物的氟泽雷塞、益方生物/正大天晴的格舒瑞昔和加科思的戈来雷塞都已蓄势待发。
然而，国内现有的存量市场无法承载所有的商业预期，如何更快打开增量市场将成为竞争制胜点。“对于靶向药，真正的商业化潜力在于成为全球一线用药。”王印祥提到了两个关键词，“全球”和“一线”。
新药在国内外动辄十倍、数十倍的定价差，让国内的Biotech看到了可观的利润空间。折射到临床布局中就产生了一个现象趋势——国内药企开展海外临床试验的操作越来越常见了。但对于KRAS靶点的Biotech来说，原本做得就是FIC，一开始就做海外临床不是追随风潮，而是提前考量的应有之义。
今年4月，氟泽雷塞治疗结直肠癌的国际注册性III期临床申请已获FDA批准；加科思在2021年启动了戈来雷塞的海外I/II期研究（NCT05002270）；益方生物也布局了3项国际多中心临床试验。对于想要借船出海的企业而言，海外临床数据将是有力的“敲门砖”。
2022年劲方医药与默克的欧洲多中心临床研究和供药合作协议，对劲方的海外临床布局至关重要。“在这项一线联合疗法研究中，劲方经历了与跨国企业、肺癌专家Rafael Rosell教授等欧洲研究者、以及海外监管的深入沟通配合，也显示了他们对中国创新药前景的认可；另一方面，这项欧洲多中心研究也是氟泽雷塞国际化开发的重要一棒，II期数据初步验证了这项大、小分子的联用方案的疗效和安全性。”
征战“全球”策略的正确性还在于，KRAS G12C突变存在种族差异。就NSCLC领域，中国患者携带KRAS G12C突变的比例约3-4%[3,4]，国外为10-13%[5]。
毫无疑问，国外市场的规模更大，但国内企业也需要做好心理准备去接受更严峻的考验，包括来自制药巨头的威压。默沙东的MK-1084、礼来的olomorasib以及罗氏的divarasib均已进入III期临床阶段。
下一个赛点：KRAS G12D
事实上，业界对于KRAS靶点的开发仅是冰山一角，如今只有针对KRAS G12C这一亚型的抑制剂成功撞线。G12C亚型在所有KRAS突变中占比（21%）并不是最大的，还有更为普遍的G12D（35%）和G12V（29%）突变[6]，对应选择性抑制剂的开发或将撬动更大的市场。
G12D是很多药企锚定布局的一个大热方向,BMS、恒瑞和劲方等冲刺在前。目前，全球KRAS G12D管线已达93项，然而围绕该靶点达成的BD交易仅有3项，说明能够引起交易兴趣的优质KRAS G12D资产还是比较稀缺。
不过，有2款国产KRAS G12D抑制剂已经开始崭露头角，在临床前阶段就吸引了海外玩家的投注。2023年8月，劲方医药与Verastem Oncology合作开发包括G12D抑制剂GFH375在内的3款RAS通路靶向药，协议总额超过6.25亿美元；同年11月，祐森健恒与阿斯利康就KRAS G12D抑制剂UA022达成超4亿美元合作。
G12D与G12C之间，其实仅是同一个密码子上氨基酸突变种类差别，前者为天冬氨酸，后者为半胱氨酸。因此，“有了G12C打基础后，再来做G12D就顺理成章了。”周福生告诉我们，过往KRAS G12C抑制剂开发，为劲方医药系统性地开发更多RAS靶向疗法提供了经验借鉴。
也正是一个氨基酸残基的不同，导致G12D缺少了G12C的共价作用锚点，又衍生出一个亲和力不足的问题。劲方医药进行系列结构优化，将其非共价KRAS G12D抑制剂的亲和力从微摩尔级提高到纳摩尔级别。
此外，GFH375和MRTX1133等KRAS G12D抑制剂的差异化之处还在于，它们对活化（ON）和失活（OFF）状态的KRAS G12D突变蛋白都有作用。这与多数KRAS G12C抑制剂仅作用于失活状态不同。
KRAS生物学机制的复杂性，极大地影响了不同突变位点抑制剂的开发策略。KRAS蛋白在结合GTP的激活状态与结合GDP的失活状态之间循环转换。其中对于KRAS G12C蛋白，单单锁定失活态就可抑制靶点活性；而由于G12D蛋白更多处于激活状态，同时抑制活化和失活态无疑能提高抑制效率。
在适应症定位上，KRAS G12D抑制剂与KRAS G12C抑制剂也不重叠。鉴于KRAS G12D突变最常见于胰腺癌（约40%）[7]，前者有潜力治疗胰腺癌，后者的首要适应症还在NSCLC。也有部分玩家大胆尝试将KRAS G12C抑制剂用于胰腺癌，加科思的戈来雷塞二线及以上治疗KRAS G12C突变胰腺癌的ORR为41.9%（n=31）。
泛抑制剂也吹响了进击胰腺癌领域的号角。今年7月，Revolution Medicines的 Pan-RAS(ON)抑制剂RMC-6236公布了令人振奋的I期数据，单药二线治疗KRAS G12X突变胰腺导管癌（PDAC）患者的ORR为27%，疾病控制率达87%。相比之下，目前临床上治疗二线胰腺癌的标准疗法即化疗的平均ORR约为9%。
胰腺癌领域存在的未满足需求巨大，一方面，胰腺癌异常凶险，因其症状隐匿、恶性程度高、致死率高，也被称为“癌中之王”。另一方面，针对胰腺癌的治疗手段十分有限，以化疗为主，缺乏有效的靶向或免疫疗法。
胰腺癌领域的高需求也折射出超高的新药研发风险，不少免疫检查点抑制剂在相关I、II期试验中即宣告失败[8]。尽管从机制上来看KRAS疗法适用于胰腺癌，但仍有很多现实问题横亘在企业面前。比如，胰腺癌患者的基线状况较差，推进临床试验过程中可能会出现患者脱离的情况，企业需要想出一个两全之策来保证临床试验的可行性和可持续性，同时还要平衡好开发的速度和规模。
泛抑制剂将成终结者？
不管是G12C还是G12D项目，本质上都是聚焦于KRAS突变亚型精准靶向，而Pan-(K)RAS抑制剂则代表了另一种开发思路，可以覆盖更多突变类型，也有希望更深入地克服耐药问题。
理论上，Pan-(K)RAS抑制剂覆盖的潜在患者群体更大，自然而然背后的市场空间也更大。而且，似乎各类选择性KRAS抑制剂瞄准的适应人群，也在这些泛抑制剂的聚集范围内。那么，泛KRAS抑制剂是否就可以取代选择性抑制剂的地位？
答案藏在一些有趣的现象中。大部分布局KRAS靶点的企业多是做两手准备，选择性抑制剂和泛抑制剂双管齐下，包括Revolution Medicines、Quanta Therapeutics、劲方和加科思等代表性玩家。
围绕KRAS靶点进行体系化布局的底层逻辑支撑是，选择性抑制剂和泛抑制剂具有不同优势，实则形成了互补共存的关系。王印祥点出：“选择性抑制剂逻辑上会有更好的安全性，尤其对于KRAS野生型抑制导致的毒性会有更好的安全窗；另外，选择性抑制剂只针对一种突变，分子活性可以做的更高，临床剂量可能更低。”对于医生和患者来说，多一种治疗选择，百利无一害。
回到泛抑制剂的开发上，RAS蛋白有KRAS、HRAS、NRAS三个家族成员，究竟选择靶向KRAS还是所有RAS蛋白亦是一个值得探讨的问题。加科思和劲方作出了不同的抉择。前者的Pan-KRAS抑制剂JAB-23E73已申报临床，后者的Pan-RAS(ON)抑制剂GFH547也浮出了水面。
目前的研究为这两种决策都提供了一些依据。有研究认为，HRAS和NRAS在KRAS驱动的肿瘤中扮演着关键的抑制作用[9]，而且在动物模型中同时敲除KRAS、HRAS和NRAS是致命的[10]；另有研究证实，NRAS或HRAS的代偿性激活会介导KRAS抑制剂产生获得性耐药[11]，从这一角度而言，Pan-RAS抑制剂也可能展现更好的疗效。
新药开发的一大关键挑战就是如何平衡疗效与安全性，哪一方面存在缺陷都可能摧毁药物的竞争力。“对于选择性抑制剂和泛抑制剂两种开发策略，我们还需要更多分子发现与药理结合、以及转化研究和临床开发的创新，才能得出新分子在疗效、安全性、耐药性等层面的答案。比如，安全性曾是我们当时立项（Pan-RAS抑制剂）最重要的综合评估因素之一。”周福生坦言，尽管如此，PAN-RAS依然被很多药企看作下一个锚点，因为一旦PAN-RAS开发成功，获益远远大于风险。
泛RAS抑制剂RMC-6236初步的临床数据给劲方打了一剂强心针。I期研究（NCT05379985）显示，RMC-6236的安全性可控，最常见的不良反应为皮疹，没有观察到肝毒性风险升高的信号。
“有时候，临床前的证据和临床观察不是一一对应的。”周福生解释道，与临床前整体敲除的机制不完全等同，RMC-6236和GFH547采用了分子胶的作用形式，相当于把两个蛋白分子粘住了，本质上只是抑制了活化状态RAS发挥作用，但蛋白还在。”
结语
以G12C为起点，KRAS赛道的新药开发故事才刚开了一个头。从G12C到G12D，再到Pan-KRAS，甚至是Pan-RAS，围绕KRAS深耕的开发方向越来越多元。对于研发RAS的企业来说，这样丰富的开发思路也让产品线协同有更多的战略空间。
与此同时，国内开发KRAS的代表性Biotech们越来越像国外Biotech的打法，聚焦一个靶点深耕，临床尽量海外海内都做，能合作尽量合作，不把产品捂手里。不管选择何种方向，前路或许都不会平坦，但相信一定有玩家能够找到最终出口。
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[6]https://synapse.patsnap.com/blog/the-research-and-development-boom-is-unstoppable-kras-g12d-inhibitors
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