4月7日周日上午，阳光明媚，美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research，AACR)年会的开幕会议在圣地亚哥会议中心的一个巨大的房间里举行，与会者将会场挤得水泄不通。
在AACR会场，世界各国的药企把自家管线最新的研究成果做成壁报，在会场“摊位”般呈现，就像赶集一样。一位与会者直观感觉到，"壁报确实非常多，在一个很大的会场里，五十几列，每一列大概能放二三十个壁报，每一批有1000多个壁报。从周日下午开始，每半天换一批。”
官方数据显示，本次AACR参会者约22000人，达到了创纪录的水平；与会者收到 7200 多份壁报摘要，这是AACR会议的另一个记录。
中国医药公司的高管们很多都冲到一线，现场能见到18A上市公司的CEO，以及规模较大药企的高管们。“每天都能看到很多CEO在壁报前拍照。从这点，可以感觉到中国跟国外公司的不一样，大家真的是很卷，很勤奋。国外公司就算是小的Biotech，也没那么多CEO亲自上阵。”一位参会的资深业内人士向医药魔方感概。
除了关注科研和临床进展，会场旁酒店里大药企的meeting room里，BD负责人见缝插针地约人吃饭喝下午茶，大家抓住一切机会洽谈BD合作。
周一，AACR年会上出现了一个有意思的插曲，蔚蓝的圣地亚哥天空出现了罕见的日食，数百名肿瘤学家一下成为了"天文学家"。他们站在这座庞大的建筑物前，戴着纸墨镜片和遮光镜头观看日食，拍摄照片。当他们在取景器中发现那个橙色的小新月时，所有人都露出惊奇的表情。当大家来来回回地分享日食眼镜时，一种科学家之间的同志情谊被放大了。
也就5分钟左右，日食结束。人们又开始忙着手头的事情：看壁报，谈话的嗡嗡声再次响起。
“合成致死”会场需疏散，KRAS仍是明星主角
和誉医药CSO陈椎博士上周五赶到圣地亚哥，此次参加AACR，和誉医药最初提交三个壁报摘要，但其中FGFR4抑制剂依帕戈替尼(irpagratinib)的最新临床前联合用药研究成果被大会选入口头报告。这也是和誉第一次在AACR上做口头报告。
但是，陈椎参加AACR的目的还是关注科学上的进展，因此，听报告、扫壁报才是他的主要工作。
作为全球最权威的癌症学术会议之一，AACR科研成分很高。总体来说，AACR临床前研究多于临床，但这几年出现了向临床靠的趋势。因此，不管是口头报告还是壁报，出现了相当比例的I/II期研究结果。
因此，和年初的JP Morgan大会不同，AACR现场的中国药企的高管们，更多不是出现在谈BD的meeting room，而是在各个会议室听口头报告，或者是一个个壁报面前研读拍照。
“人山人海！”这是劲方医药药物研发部副总裁周福生博士第一次参加AACR大会的直观感受。在一个“合成致死”疗法研究的session上，每个座位都满满当当，座位后面都挤满了人。现场工作人员担心发生踩踏事件，将会议室站着的人员进行疏散，转移到隔壁另一个会议室看会议视频直播。
在现场，通过扫描上千份壁报的研究领域，观察各个口头报告会场的拥挤程度，壁报面前的聚集的人数，就可以大致判断出来哪些是当下的热门领域。陈椎尤其关注小分子领域的早研趋势，"小分子领域，传统靶向里，还是以KRAS和EGFR靶点相关研究居多。另外就是合成致死，是当下全球肿瘤领域研发热点，以 PARP、PRMT5为主。“
Mirati Therapeutic和安进让合成致死的PRMT5靶点受到很多关注。2023年10月，Mirati被BMS以48亿美元收购，其中有相当一部分价值是PRMT5带来的。周一，阿斯利康选择在 AACR 上报道该公司开发的一种新一代PARP1抑制剂saruparib的最新临床试验结果。中期数据分析显示，saruparib可以帮助48.4% 的 BRCA1/2、 PALB2或RAD51C/D 突变的乳腺癌患者缩小肿瘤。
“今年AACR，合成致死领域围绕的是PARP的下一代PARP1，阿斯利康第一次报了PARP1的临床数据，在我看来，这是今年报的临床数据中比较重磅的一个。“陈椎观察道，”PARP1相关的临床前研究，我觉得至少一二十家报了壁报。加上PRMT5，以及其他合成致死靶点，今年确实是能感觉到PARP的下一代疗法把合成致死的热度带的相当高。”
KRAS靶点同样风采不减，依然是今年AACR的主角之一。KRAS突变常见于各种癌症，种类繁多，是制药界的“钻石靶点”，但研究道路却十分曲折，从1984年KRAS突变首次被发现，到第一款安进的KRAS-G12C于2021年成药上市，中间经历了30多年。
2023年的AACR上，纽约大学Dafna Bar-Sagi博士发表了以“攻克KRAS：40年的探索”为主题的演讲。去年，信达生物/劲方医药以口头报告形式公布KRASG12C抑制剂IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究结果。礼来公布了其KRAS G12C抑制剂LY3537982的I期临床试验结果。
今年，中国生物制药在AACR上公布了KRAS G12C抑制剂的II期临床研究数据。劲方医药口服泛RAS（ON）抑制剂的临床前研究数据入选了AACR突破性研究（late-breaking research）摘要。
“KRAS在国内外持续热度的原因，可能是因为更多新靶点需培育，不只中国，海外也一样，”周福生表示，另一方面，RAS突变人群的临床需求并未得到满足，从商业表现来看，目前已经上市的KRAS新药销售额也还远远未达到预期。这个靶点依旧承载着海内外制药界的想象力。
此外，据医药魔方了解到，AACR现场，CD3双抗领域热度较高；蛋白降解剂相关session爆满，去迟了就挤不进去；围绕着IL-2, IL-18 相关的免疫协同疗法有相当高的关注度，这一块，目前国内药企涉足较少；细胞疗法仍算是一个热点，虽然比前几年明显有下降；肿瘤疫苗有一定的热度，其特点是口头报告和壁报的数量不多，但是关注度很高。
ADC壁报里外三层人，产业界变得更“讲实际”
和去年类似，ADC仍然是AACR会议的焦点。“远远望去，壁报外人们里外三层，那就一定是ADC的壁报。”
虽然中国药企几乎占到AACR上ADC报告的一半，但并非只有中国的公司在ADC领域蜂拥而上，欧美、亚洲等国家的药企也在加大对ADC领域的研究，尤其是意大利和日韩。
“在国内时似乎还是一个相对的信息茧房，大家多认为ADC就是中国人‘工程师红利’的专长，但其实并非完全如此，这次来AACR打破了我的固有印象，”周福生表示。中国的ADC研究当然是全球第一梯队，但国外的ADC研究也在逐渐深入，它们的探索程度大部分已经超过第一代ADC研究，“国外公司有它们的长处，比如新机制上，新技术手段上，新的差异化上，科研的道路就是这样前后交替、各领风潮。”
礼来Loxo Oncology部门总裁Jake Van Naarden 在会议期间接受采访说，ADC 目前正处于第二代开发阶段，并表示，他认为“第三代即将到来“。
Van Naarden 说，第三代ADC产品仍“有待定义”，但推测它可能包括“一系列的有效载荷的想法”，以及针对一种以上肿瘤抗原的方法，以实现更高的肿瘤特异性，攻克最棘手的肿瘤。
就在AACR会议召开期间，默克宣布2.08亿美元收购ADC新锐Abceutics，Abceutics就是设计了“有效载荷结合选择性增强剂”（PBSE）来结合和中和杂散有效载荷分子，减少这些载荷分子对健康细胞的影响。
目前市场上的11种ADC中有6种用于治疗实体瘤，分析认为，下一波ADC可能治疗难治性实体瘤。“ADC起源于血液肿瘤，但现在所有的兴奋都围绕在实体肿瘤上。”宾汉顿大学药剂学院副教授Nathan Tumey接受外媒采访时表示。
此外，AACR再次印证，双抗ADC毫无疑问是现在是国内外的研发热点。产业人士相信，ADC将会替代化疗，而“IO（肿瘤免疫疗法）+ADC”将会替代“IO+化疗”，这是精准治疗时代的必然趋势。一些大药企BD交易背后的逻辑也正基于此。比如，BioNTech去年在国内拿下多个ADC，也和普米斯生物达成了PD-L1/VEGF双特异性抗体的授权合作，未来计划将双抗和多个ADC联合用药，在十多个肿瘤适应症开展临床实验。
AACR公布的最新重磅研究中，国内几项双抗ADC的进展颇为引人注目：包括橙帆医药的两款双抗ADC，信达生物的一款双抗ADC 。百奥赛图更是带来了多款双抗ADC的进展。
整体来说，这次AACR大会并未出现惊艳全场的新研究或者新数据，周福生表示，很多项目在几年前的AACR或其他会议上已经出现，只是这次AACR上有更多数据出来。“国外很多公司在设计临床前研究前，一定会先想好要解决什么临床问题，”这让周福生很感触。
“大家都比较实际，也就是说，比较注重解决当下的临床需求。大药厂缺药，在未来5年，专利悬崖之后市场缺口比较大，但是在未来5~8年里能补上缺口的产品，往往不是特别FIC，而是在经过验证的一些致病机制、通路和靶点的基础上，再去做下一代的更好的产品。"陈椎分析，“从国外到国内，这两年都是这个趋势，这次感觉很明显。”
大药企希望改进经过验证的靶点、通路，通过下一代疗法在乳腺癌、肺癌、肠癌等大病种上寻求突破：从合生致死的PARP到PARP1；从CDK46到很多选择性的CDK；RAS蛋白靶向疗法领域，从之前KRAS到现在各种各样的RAS；ADC同样如此，从几个大靶点的单抗ADC，到双抗ADC，或者对ADC进行改造，都可以观察到这样的产业逻辑。
例如，CDK家族受到热捧，就与其商业前景密不可分。周福生观察到，相对于“合成致死”session现场主要坐着欧美面孔，而在CDK家族的展台会场，中国公司就很多。“大家可能觉得新的CDK抑制剂能解决已上市的CDK4/6抑制剂的耐药问题，而已经上市的CDK4/6抑制剂年度销售总额已达百亿美金级别。”
今年，现场参会的中国药企明显感觉到，中国公司的一些口头报告或者壁报关注度很高。“和海外的公司交流，老外都会感慨这两年的行业趋势尤其适合‘中国式的创新’，在已经验证的靶点上改进做下一代疗法，对执行力、对速度、考穷尽的要求要大过对纯创新的要求，这点中国人真的很强。”
寒冬中，要谈BD，也要回归初心
在AACR这个以临床前研究为重心的科研盛会上，现场去了很多药企的BD负责人，甚至连来往中美的航班上都坐满了BD相关负责人。“对于中国的Biotech来说，现在，国际会都成了BD会”，另一位参加的AACR的科学家表示。
一家创新药企高管向医药魔方透露，今年参会间隙仍然抽出了不少时间和精力参加BD活动，"我没有约见太多，因为需要很多时间关注科学进展，但是还是安排了7到8场会面。“
国内任何一家药企，如果想走到国际化道路，既要在学术上、科学上留在行业尖端，以AACR为代表的学术会议，以及临床三大会ESMO、ASCO、ASH都不能错过。同时，全球层面的学术和临床会议永远都是一个很好的BD场合。
BD合作往往从BIO会议上，双方BD人员的接触开始，在AACR等科学会议上，约见的基本上都是follow up的会面，双方已经到了针对具体的潜在的合作项目深入交流的阶段。但是在BD上经验丰富的国内药企都知道，相较BIO等纯BD会议往往只能见到对方的BD人员，AACR这样规模的科学大会，既能见到BD人员，对方比较关键的研发人员往往也都在场，有时候甚至能直接见到对方的研发负责人，是走上层路线的好机会。因为BD的核心是需要一个R&D方面的推动者，才能使BD项目高效往前推。
越多越多的国内药企在BD上更加积极，一方面因为目前国内的Biotech需要通过BD解决现金流问题并且拿到大药企背书；此外，一些公司的管线也到了BD窗口期。
总体来说，AACR聚焦在早研领域，临床前研究多于临床，在中国Biotech的license out交易中，已经出现了越来越多的临床前项目。而且，资深的行业人士都知道，进临床前，正是BD 的一个价值爆发点。
“一个刚刚进临床的项目，一旦临床第一步的概念验证是positive，项目的价值就会翻多倍，投入产出比是最高的。大部分BD项目到了这个阶段就最容易做， BD交易也往往发生在这个阶段，更早期和后期都会难一点。”
在国内Biotech 的早期管线BD大潮中，早期临床研究和变现后的商业前景从未如此近距离地联系到一起过。
当然，参加AACR这样大规模的行业科学会议，大家都聚在一起才发现，这个行业有这么多人在研究癌症。挤在没有座位的会场里，或者站在冷冷清清但是依然有人研究的壁报前，都会有一种感动和受激励的感觉，科学家们往往比任何时候都容易想起当初从业的初心。
国内基础研究的机构在AACR上亮相的比例并不算大，但每年都会有很多做基础研究的海外机构或者科学家的“摊位”，这些“摊位”往往淹没在各种热门的靶点里，甚至有些研究有些陈旧，但摊位的主人自得其乐，“有些外国公司做me better也做得很开心”。
“每一次来AACR都会有这个感觉。你会发现一些你完全不关注的靶点和方向，很小的瘤种，也有人在研究。“陈椎感概。“但是，我们需要这些不同的研究视角，才能避免偏见。”正如AACR会议的宗旨，将研究的不同方面编织在一起，通过创建会议，相互通报，捕捉兴趣，并扩大研究视野，培养探索意识。
在一个冷清的展板前，周福生注意到多年前自己曾研究的靶点NaV1.7，一位来自土耳其的教授端立于前。这是个周福生曾经致力于镇痛研究的靶点，而这位土耳其教授在他的研究中找到了治疗胰腺癌的潜在机制。
当然，这只是一种新设想，距离成药还很遥远，但周福生深受感动。这是他离开AACR会场前的一个奇遇。“就是一种感觉，在国内的医药行业寒潮中，业内情绪会不时低迷。但在AACR上，都回归到做科研的初心，重拾了做科研的力量感。”
